En 1932 el presidente Jorge Ubico manda publicar las bases para el diseño y construcción de una nueva sede de Gobierno, pero no es sino hasta el 4 de julio de 1937 que se coloca la primera piedra. La construcción comenzó en enero de 1939, en el espacio que alguna vez ocupó la arcada conocida como Portal del Señor y el Ayuntamiento de la ciudad.
El Palacio Nacional se inauguró el 10 de noviembre de 1943, día del cumpleaños del ya para entonces dictador, pues había impuesto su poder a través de legislación afín, vigilancia, espionaje, represión y condenas a muerte contra detractores.
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El edificio es simétrico a partir de un cuerpo central y dos alas, con tres plantas y un patio central. Mezcla muchos estilos, pero domina el llamado neoplateresco, una tendencia muy en boga en España a finales del siglo XIX y comienzos del XX. Tiene similitudes con el Palacio de Monterrey de Salamanca, y en la fachada con el Colegio Mayor de San Ildefonso de la Universidad de Alcalá de Henares, ambos de la primera mitad del siglo XVI.

El edificio fue construido de concreto con ladrillo revestido de piedra verde, de donde deviene su popular sobrenombre de “Guacamolón”.
Durante el gobierno de Jorge Ubico se construyeron varios edificios gubernamentales: El Palacio del Congreso, la sede de Aduanas y la antigua terminal aérea La Aurora se inauguraron en 1934.-Edificio de Sanidad Pública, en 1937.-Palacio de Correos y Palacio de la Policía Nacional, en 1938.-Casa Presidencial y Palacio Nacional, en 1943.
Mide 127 metros de frente y 70 metros de lado; cubre un área de casi 9 mil metros cuadrados y tiene 350 salones. En el Salón de Recepciones, del segundo nivel, existe un dibujo en forma de estrella que marca el kilómetro cero del país, y una lámpara de cristal de dos toneladas de la que penden cuatro figuras de quetzales bañados en oro. Sin embargo, a pesar de tanta magnificencia y atención al detalle, el presidente Ubico apenas gobernaría otros ocho meses desde allí, pues renunció el 1 de julio de 1944.
Hasta 1998 alojó a la mayoría de los ministerios del Estado y a partir de entonces fue designado como museo Palacio Nacional de la Cultura. El 11 de junio de 2001, por Acuerdo Gubernativo 197, pasó a formar parte del Ministerio de Cultura y Deportes.
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Construcción
- Los encargados del diseño del Palacio Nacional fueron: Ing. Rafael Pérez de LeónIng. Enrique RieraIng. Luis Ángel Rodas
- Dirección de la obra: Arturo Bickford
- Ayudantes: Luis E. Ponce y Rocco Valerio
- Jefe de caporales: Víctor Muralles
- Pinturas Murales: Alfredo Gálvez Suárez
- Decoración: Carlos Rigalt Anguiano y Rodolfo Galeotti Torres
- Vitrales: Julio Urruela Vásquez
- Pisos y azulejos: Pisos El Águila y Pisos La Estrella
- Madera: Talleres Mini y Minondo & Cordón
- Ferretería y plomería: Talleres Ramírez