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Se sabe que el cáncer de páncreas puede provocar una inflamación sistémica que es fácilmente detectable en la sangre. El equipo descubrió que los pacientes con inflamación sistémica presentaban peores tasas de supervivencia global que los pacientes sin inflamación cuando eran tratados tanto con un agonista CD40 como con la quimioterapia gemcitabina.
El objetivo de los agonistas CD40 es ayudar a “apretar el acelerador” del sistema inmunitario, tanto activando las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, para “preparar” a las células T, como potenciando la actividad de los macrófagos antitumorales. Sin embargo, los enfoques de combinación de agonistas CD40 sólo reducen los tumores en poco más de la mitad de los pacientes, según han demostrado estudios anteriores.
Ahora, la identificación de la inflamación sistémica como mecanismo de resistencia podría ayudar a orientar las decisiones de tratamiento y los estudios futuros, además de ofrecer nuevas dianas para que los investigadores las exploren.
“El CD40 es una diana muy interesante, sobre todo en el cáncer de páncreas, en el que los anticuerpos monoclonales agonistas se han mostrado muy prometedores, pero sabemos que estos agonistas siguen enfrentándose a obstáculos en ciertos pacientes que debilitan los efectos previstos del fármaco. Creemos que no sólo hemos identificado un biomarcador potencialmente robusto, sino también importantes actores del sistema inmunitario que no habíamos visto antes y que podrían impulsar los mecanismos de resistencia”, explica el autor principal, Max M. Wattenberg.
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es el tipo más común de cáncer de páncreas y actualmente es la tercera causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. A pesar de que solo representa alrededor del tres por ciento de los nuevos casos de cáncer, es responsable de más del siete por ciento de todas las muertes por cáncer, y solo el 10 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años con la enfermedad.
Los investigadores analizaron muestras de sangre de 22 pacientes con PDAC para conocer los mecanismos inmunológicos en marcha tras el tratamiento con quimioinmunoterapia. El equipo observó una disminución de las células B, los monocitos y las células dendríticas, así como la activación de las células T CD4+ durante ocho días en la mayoría de los pacientes.
Sorprendentemente, un examen más detallado no reveló ninguna evidencia consistente de activación de células CD8+ ni ninguna asociación entre la activación de células T y los resultados. Estos resultados desafían los estudios preclínicos que han sugerido que la activación de las células T provocada por los agonistas CD40 se asociaría con los resultados.
Por el contrario, los resultados de supervivencia global se asociaron con una característica medible en la sangre de los pacientes encontrada antes del tratamiento: la inflamación sistémica. La inflamación sistémica se caracteriza por la mayor presencia de neutrófilos, citocinas inflamatorias (incluidas la IL-6 y la IL-8) y reactantes de fase aguda en la sangre periférica, y es un síntoma conocido del cáncer de páncreas y otros tipos de cáncer.
Los pacientes con inflamación sistémica antes del tratamiento con un agonista CD40 y gemcitabina, informan los autores, tuvieron una mediana de supervivencia global de 5,8 meses frente a los 12,3 meses de los pacientes sin inflamación desde el inicio del tratamiento.
También sorprenden los datos que sugieren que la quimioterapia con gemcitabina puede eliminar los monocitos y las células dendríticas, que son fundamentales para facilitar la respuesta inmunitaria de las células T. Sin embargo, el equipo ha demostrado previamente que un agonista de CD40 puede sensibilizar el PDAC a la quimioterapia con gemcitabina y, por tanto, es posible que las células T no sean siempre necesarias para obtener resultados satisfactorios con el tratamiento que utiliza agonistas de CD40 en combinación con la quimioterapia.
“Estos últimos hallazgos apoyan el hecho de que la inflamación parece poner al sistema inmune en desventaja y al hacerlo impide la capacidad de las terapias inmunes para trabajar. A continuación, nos interesa aprender a emparejar una respuesta inmunitaria de células T con un agonista de CD40, por lo que estamos estudiando combinaciones que ayuden a que la respuesta inflamatoria sea menos supresiva y los componentes del sistema inmunitario sean más capaces de desencadenar una respuesta de células T”, concluye otro de los autores, Gregory L. Beatty.
