El drama sobre el sida Philadelphia, protagonizada por Tom Hanks, Denzel Washington y el español Antonio Banderas, figura entre sus trabajos más recordados, al igual que el thriller The Manchurian Candidate (donde repetía con Washington) y la romántica Rachel Getting Married, con Anne Hathaway.
Su carrera como cineasta arrancó a comienzos de la década de 1970 con la cinta Angels Hard as They Come, una producción de Roger Corman, aunque los trabajos que realmente le colocaron en el radar de Hollywood llegaron en la década de 1980 con Melvin and Howard, Swing Shift, con Kurt Russell y Goldie Hawn, y las comedias Something Wild, con Jeff Daniels y Melanie Griffith, y Married to the Mob, protagonizada por Michelle Pfeiffer y Alec Baldwin.
La punta de lanza de su carrera se dio a comienzos de la década de 1990, cuando encadenó El silencio de los inocentes (se llevó el Óscar a la mejor película, al mejor actor -Anthony Hopkins- y la mejor actriz -Jodie Foster-, entre otros) y Philadelphia (óscar para Tom Hanks y para Bruce Springsteen, a la mejor canción original) .
En su trayectoria destacan, asimismo, el drama histórico Beloved, protagonizado por Oprah Winfrey, y la cinta de misterio The Truth About Charlie, con Mark Wahlberg y Thandie Newton.
Al mismo tiempo, mantuvo activa su vena documentalista, una de sus grandes pasiones, especialmente recordada por su obra sobre Talking Heads Stop Making Sense, además de sus tres trabajos centrados en la figura de Neil Young.
Recientemente, Demme dirigió a Meryl Streep en la comedia Ricki and the Flash (2015) y se puso tras las cámaras en el concierto documental Justin Timberlake + The Tennessee Kids (2016) .
Además, en los últimos años se había volcado en el terreno televisivo, dirigiendo capítulos de la serie The Killing y de Shots Fired.
Demme se casó en dos ocasiones. Primero con Evelyn Purcell, y tras su divorcio, contrajo matrimonio con Joanne Howard, con la que tuvo tres hijos.
